The role of neutrophils in Brucellosis

Abstract

Brucellosis is a bacterial disease of domestic animals and humans. The pathogenic ability of Brucella organisms relies on their stealthy strategy and their capacity to replicate within host cells and to induce long-lasting infections. Brucella organisms barely induce neutrophil activation and survive within these leukocytes by resisting microbicidal mechanisms. Very few Brucella-infected neutrophils are found in the target organs, except for the bone marrow, early in infection. Still, Brucella induces a mild reactive oxygen species formation and, through its lipopolysaccharide, promotes the premature death of neutrophils, which release chemokines and express “eat me” si nals. This effect drives the phagocytosis of infected neutrophils by mononuclear cells that become thoroughly susceptible to Brucella replication and vehicles for bacterial dispersion. The premature death of the infected neutrophils proceeds without NETosis, necrosis/oncosis, or classical apoptosis morphology. In the absence of neutrophils, the Th1 response exacerbates and promotes bacterial removal, indicating that Brucella-infected neutrophils dampen adaptive immunity. This modulatory effect opens a window for bacterial dispersion in host tissues before adaptive immunity becomes fully activated. However, the hyperactivation of immunity is not without a price, since neutropenic Brucella-infected animals develop cachexia in the early phases of the disease. The delay in the immunological response seems a sine qua non requirement for the development of long-lasting brucellosis. This property may be shared with other pathogenic alphaproteobacteria closely related to Brucella. We propose a model in which Brucella-infected polymorphonuclear neutrophils (PMNs) function as “Trojan horse” vehicles for bacterial dispersal and as modulators of the Th1 adaptive immunity in infection.

La brucelosis es una enfermedad bacteriana de los animales domésticos y los humanos. La capacidad patógena de los organismos Brucella depende de su estrategia sigilosa y de su capacidad de replicarse dentro de las células huéspedes y de inducir infecciones de larga duración. Los organismos Brucella apenas inducen la activación de neutrófilos y sobreviven dentro de estos leucocitos resistiendo a los mecanismos microbicidas. Muy pocos neutrófilos infectados por Brucella se encuentran en los órganos diana, excepto en la médula ósea, al principio de la infección. Aún así, Brucella induce una leve formación de especies reactivas de oxígeno y, a través de su lipopolisacárido, promueve la muerte prematura de los neutrófilos, que liberan quimiocinas y expresan "cómeme" si nals. Este efecto impulsa la fagocitosis de los neutrófilos infectados por parte de las células mononucleares que se vuelven completamente susceptibles a la replicación de Brucella y vehículos para la dispersión bacteriana. La muerte prematura de los neutrófilos infectados procede sin NETosis, necrosis/oncosis, o morfología de apoptosis clásica. En ausencia de neutrófilos, la respuesta Th1 exacerba y promueve la eliminación de bacterias, lo que indica que los neutrófilos infectados por Brucella amortiguan la inmunidad adaptativa. Este efecto modulador abre una ventana para la dispersión bacteriana en los tejidos del huésped antes de que la inmunidad adaptativa se active completamente. Sin embargo, la hiperactivación de la inmunidad no está exenta de precio, ya que los animales neutropénicos infectados por Brucella desarrollan caquexia en las primeras fases de la enfermedad. El retraso en la respuesta inmunológica parece ser un requisito sine qua non para el desarrollo de la brucelosis de larga duración. Esta propiedad puede compartirse con otras alfaproteobacterias patógenas estrechamente relacionadas con la Brucella. Proponemos un modelo en el que los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) infectados por Brucella funcionan como vehículos del "caballo de Troya" para la dispersión bacteriana y como moduladores de la inmunidad adaptativa Th1 en la infección.